اهتم سلاطين العصر العثماني بعمارة المسجد وأصبح يطلق على السلطان العثماني "خادم الحرمين الشريفين" ومن أهمها توسعة السلطان سليمان القانوني سنة 959هـ وإعادة بنائه في عهد السلطان سليم الثاني وابنه مراد الثالث سنة 974 – 982هـ وحيث عملت لأول مرة القباب فوق الأروقة بدل السقف الخشبي المسطح وكان يعمر المسجد غالبا بأموال ومواد بناء ومهندسين من مصر وأصبح شكل المسجد في العصر العثماني مستطيلا أقرب إلى التربيع وأصبحت الكعبة تتوسط المسجد مع ميل إلى الجنوب ويحيط بالحرم أروقة من جهاته الأربعة وأصبح للمسجد خمسة وعشرون باب منها خمسة في الشرق وسبعة في الجنوب وخمسة في الغرب, وبالمسجد سبع مآذن لكي تميزه عن مسجد السلطان أحمد باستنبول الذي أمر بكسوة الكعبة بصفائح من الذهب وركب لها ميازيب من الذهب الخالص وأحاط أعمدة الحرم بحلقات من الذهب كما رخم جميع قبابه التي يبلغ عددها 260 قبة.